05. Memory phenomenon inspected from a molecular point of view<br/><br/> ====================================================================== neuron 은 growth cone 을 만들면서 성장, 분화한다. 진행이 더 되면 grown neuron 은 많은 dendrite 를 만든다. 그 중 하나의 branch 는 길이가 길며 axon 이라는 branch 라고 부른다. 말단에서는 synapse 구조를 형성한다. dendrite 를 확대해보면 많은 spine 이 있다. 옆에 다른 neuron 이 있다고 가정하자. ====================================================================== 하나의 presynaptic membrane 을 가정하자. neurotrasmitter glutamate 가 있다고 가정하자. 하나의 postsynaptic membrane 에 ion channel 과 receptor 들이 존재한다. neurotrasmitter glutamate 의 receptor 는 크게 두가지이다. 하나는 NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor 이다. 이쪽 ion channel 에서 calcium ion 이 유입된다. 그리고 다양한 분자적 현상들이 일어난다. 먼저 AMPAR receptor 에 neurotrasmitter 에 의해 결합되고 $$$Na^{+}$$$ 가 들어온다. 그러면 안쪽이 + 가 우세해진다. 그러면 NMDA 를 가로 막고 있던 $$$Mg^{2+}$$$ 가 + 에 의해 튕겨져 나간다. 그러면 비어있는 구멍으로 $$$Ca^{2+}$$$ 가 들어오게된다. $$$Ca^{2+}$$$ 가 들어오면 첫번째로 calcium calmodulin 이랑 결합을 한다. 그러면 크게 3가지 정도의 chemical reaction 이 일어난다. 1. CaMK2 (calcium calmodulin kinase 2) 가 activation 된다. 1. PKC (protein kinase c) 가 activation 된다. 1. tyrosine kinase 가 activation 된다. kinase is enzyme which attaches the phosphate group onto proteins. The material of a retrograde signal which creates the signal is generated by CaMK2. The nitric oxide NO gas is generated by the retrograde signal. NO gas can be directly passed through protoplasmic membrane of cell as the diffusion mechanism. Then, NO gas expands the blood veins. Then, that environment promotes release of glutamate in the presynaptic membrane. ====================================================================== postsynaptic membrane 안쪽으로 $$$Ca^{2+}$$$ 의 양이 많아지면 cell body 를 향해서 물질들이 diffusion 된다. 먼저 adenylate cyclase 의 작용에 의해 cAMP(secondary signaling substance inside of a cell) 가 생성된다. adenosine triphosphate 를 adenylate cyclase 가 변형시켜서 cyclic molecule 로 만든 것이 cAMP (cyclic adenosine monophosphate)이다. cAMP 는 PKA(proten kinase A) 를 activation 시킨다. ====================================================================== neuron cell body 가 있다고 하자. DNA 를 보호하는 nucleus 가 있다. DNA 를 함부로 trascription 못하도록 혹은 trascription 을 조절하는 protein 들이 있다. CREB1 은 trascription 을 regulation 한다. CREB2 protein 은 CREB1 을 regulation 한다. PKA 가 activation 되면 nucleus 안으로 들어가서 CREB2 에 의해 regulation 되어 inactive 한 CREB1 을 activation 시킨다. 이 중간 과정에서 PKA 에 의해 stimulated 된 MAPK(mitogen activated protein kinase) enzyme 이 CREB2 를 regulate 한다. 그러면 default 로 trascription 을 regulate 하고 있던 CREB1 이 activation 되면서 CREB1 이 해방되어 regulation 이 없어지면서 DNA 가 이중 나선이 풀리면서, DNA 가 인출되는, mRNA 를 만드는 과정인 trascription 이 가능해진다. ====================================================================== mRNA 는 nuclear pore 를 통해 cytoplasm 로 나온다. 단백질 합성 공장인 ribosome 이 mRNA 를 capture 하고 traslation 한다. 그리고 여기서 amino acid chain 이 생성된다. 그리고 이런게 모여서 단백질이 만들어진다. tPA(tissue plasminogen activator), BDNF(brain derived neurotrophic factor) 라는 두개의 단백질이 형성된다. 다른 종류의 단백질은 C/EBP 단백질 이다. tPA, BDNF 에 의해 새로운 spine(presynaptic membrane and postsynaptic membrane) 이 생성된다. 그리고 맞은편 spine 도 유도작용에 의해서 생기고, 결과적으로 새로운 synapse 가 생기게 된다. 그리고 presynaptic membrane 에는 vesicle 이 생기고 postsynaptic membrane 에서는 ion channel 이 생긴다. 위에 설명한 작용이 처음에 일어날때 $$$Ca^{2+}$$$ 농도가 그리 강하지 않을 때는 postsynaptic membrane 에서 CaMK2 가 phosphate group 을 붙여줌으로써 AMPAR channel 이 조금 더 생길 수 있다. 그래서 이쪽 membrane 의 conductivity 가 enhance 된다. 새로운 synapse 는 생기지 않았지만 새로운 AMAPR 가 생김으로써 conductivity 좋아지는 이러한 현상을 early LTP 라고 한다. synapse 가 생기는 현상을 late LTP 라고 한다. eric kandel 의 theory 이다. ====================================================================== phospholipid bilayer 인 postsynaptic membrane 에서 상호작용을 자세히 관찰해 보자. glutamate 를 받아들이는 receptor 들을 알아보자. NMDA receptor 는 $$$Ca^{2+}$$$ channel 과 연관된다. $$$Ca^{2+}$$$ 이 들어오면 AC(adenylate cyclase) 가 activation 된다. AC는 cAMP를 form 한다. cAMP 는 PKA(protein kinase a) 를 activation 한다. PKA는 glutamate 의 다른 channel 인 AMAPR receptor 를 postsynaptic membrane 에 삽입한다. AMPAR 는 vesicle 안에 있었는데 PKA 의 작용에 의해서 membrane 쪽에 더 많이 삽입 되는 것이다. $$$Ca^{2+}$$$ 는 PKC(protein kinase c) 를 activation 한다. PKC 는 PYK2 를 activation 시킨다. PYK2 는 SRC 를 activation 시킨다. SRC 는 NMDA 를 삽입한다. 그리고 PKC 는 AMPAR 를 갯수를 reduce 시킨다. $$$Ca^{2+}$$$ 는 directly PYK2 를 activation 시킨다. $$$Ca^{2+}$$$ 는 PP2B(calcineurin) 을 activation 시킨다. PP2B 는 PP1 을 activation 시킨다. PP1 은 AMPAR 를 reduce 한다. phosphatase : protein 에 phosphate group 을 tear off 한다. kinase : protein 에 phosphate group 을 attatch 한다. $$$Ca^{2+}$$$ 는 CaMK2(calcium calmodulin kinase 2) 를 activation 시킨다. CaMK2 는 AMPAR 를 increase 시킨다. AMPAR 가 postsynaptic membrane 에 많이 삽입 되는 현상이 기억이 증강되는 현상이다. $$$Ca^{2+}$$$ 는 RasGEF enzyme 을 activation 시킨다. RasGEF 는 Ras 로 trasformation 된다. Ras 는 PI-3K 를 activation 시킨다. PI-3K 는 AMPAR 를 increase 시킨다. Ras 는 Raf protein 을 activation 시킨다. Raf 는 MEK1, MEK2 enzymes 를 activation 시킨다. MEK1/2 는 ERK protein 을 activation 시킨다. ERK protein 은 세포 바깥에서 온 signal 을 process 한다. 결과적으로, ERK 에 의해서 nucleus 의 DNA 가 expression 된다. 또한, MEK1/2 는 spine 의형태를 변형시킨다. ====================================================================== 대사성 channel 의 한 예는, 세포막을 7번 관통하는 protein 이다. 이 단백질은 receptor 로서 mGluR 이라고 부른다. 이 receptor 와 interaction 하는 Gq protein 은 PLC protein 을 activation 시킨다. PLC 는 PKC 를 activation 시킨다. PLC 는 IP3 라는 molecule 이 triggered 되서 vesicle 에 있는 $$$Ca^{2+}$$$ 를 방출하게 한다. ====================================================================== In above steps, the protein which regulates Ras is SymGAP. ====================================================================== cAMP activates RapGEF protein. Rap is induced from RapGEF protein. A protein which regulates Rap is SPAR. ====================================================================== 기억한다는 것은 위와 같은 분자들의 반응이 계속 지속적으로 발생해야한다. 살짝, 그리고 한번만 반응이 일어나면 핵까지 과정이 진행될 수 없다. 핵까지 도달하지 못하고 synapse 에서 효율만 조금 좋아지는 early LTP 만 일어난다. early LTP 는 기억이랑 비슷한 현상이다. ====================================================================== long term potential 은 흥분되어 전압이 올라간 상태가 10시간 이상 지속되는 현상이다. $$$Ca^{2+}$$$ 의 양이 적당하면 효율만 좋아지는데 반복을 하면 반응의 물결이 핵속으로 들어가서 새로운 synapse 를 만들어 낸다. ====================================================================== To have a better momery, 1. You need a repeat. The repeat activates CREB1 by PKA. To CREB1 be activated, MAPK (mitogen activated protein kinase) needs to regulate CREB2. Then, DNA is expressed, resulting in generation of proteins and new synapses. 2. There is a case where you memorize something forever without a repeat. And it's when you get an emotional impression. In this situation, CREB2 is instantly regulated by the action of MAPK. Then, CREB1 can immediately act by action of PKA. It means you directly go to DNA, then, you create preteins, receptors, and synapses. The Kinase attaches phosphate group $$$PO_{4}^{-3}$$$ onto proteins. It means Kinase supplies the energy to proteins, so that proteins get activated. ====================================================================== 생명현상은 단백질의 3차원 입체구조의 작용이다. ====================================================================== colon bacillus 하나에도 protein 이 대략 170 만개 있다. ====================================================================== 생명은 항상성, 길항작용이다. 한쪽으로 발산만 하는 것이 아니라 어느정도 정도를 벗어나면 억제를 해준다. 모든것을 기억한다면 정상적인 생활을 할 수 없다. 따라서, 생존에 중요한 것만 기억한다. ====================================================================== GEF, GAP 를 살펴보자. Ras protein 은 cancer 를 일으킨다. 여기에 GDP(guanosine diphosphatea) molecule 이 붙어있다. GDP와 GTP 를 relapce 하는 GEF 가 동작해서 Ras protein 에서 GTP 로 바뀐다. 과정은 먼저 GDP 가 빠져나오고 새로운 GTP 가 들어가야한다. GTP 에서 GDP 로 바꿀때는 GAP 가 동작한다. 바뀌는 과정에서 phosphate group $$$PO_{4}^{-3}$$$ 가 빠져나온다. 이것은 일종의 스위치이며 이것에 의존해서 위의 과정들이 동작하게 된다. 스위치가 계속 켜져있으면 계속 세포가 증식하는 cancer 로 바뀌기도 한다.